一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

荷兰医学审计科学研究院的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（新近）主要用途伤寒患同步进行了系统简要，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数百人死于卵巢癌，其发伤寒率仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求成功率分列 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求成功率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是伤寒患的基石，但无论如何改进术式，仅仅选用手术都很难大幅度提很高求成功率，必须利用主要用途伤寒患手段。

系统靶向伤寒患和伤寒原体疗法已被确认有效，实证解析了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除卵巢癌的具体 II/III 期复发，以审核（新近）主要用途伤寒患对很经常性卵巢癌的。

主要用途伤寒患

主要用途伤寒患的复发主要集之前在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求成功率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分复发针对很经常性 II 期患儿或 IV 期患儿。伤寒患方法之外复发、伤寒原体伤寒患、生长特异性、HIV、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见三幅 1）。

三幅 1 卵巢癌系统伤寒患的拓展

1． 复发

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性卵巢癌的标准化伤寒患方案，之前位求生存为 5.6～11 翌年。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度科学研究。

2． 伤寒原体伤寒患

伤寒原体疗法是通过依赖性于患儿伤寒原体系统、强化伤寒原体此番来对外用癌症，系统设计脆弱性良好。由于卵巢癌是伤寒原体原性强悍的癌症之一，近数十年该教育领域科学研究为广泛， 1995 年生长特异性 a（IFNa）被同意主要用途主要用途伤寒患，2011 年开始伤寒原体原位类固醇逐渐兴起，这些伤寒原体疗法有更为很高的质子化率、更为长的无伤寒求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 生长特异性

IFNa 伤寒患之前叶卵巢癌的效果从未得到确认，FDA 同意 IFNa 主要用途主要用途伤寒患是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机解读 试制（RCT），该试制表格明很高血糖 IFNa 只能延展无复发求生存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相较较小（n = 280）且科学研究表格明用药危险性很强。此后的 RCTs 和其他科学研究都无法确认 IFNa 能延展远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该用药存在争议的另一个原因就是其导致的危险性依赖性导致降低了患儿的求生存质量。未来科学研究应致力标记得益于 IFN 伤寒患的亚组人群，以可能会无想得到人群遵从过分的伤寒患。在此之前辨认出树脂（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和胃溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在同步进行或已启动的很经常性卵巢癌主要用途伤寒患的 III 期复发

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b解读检视性科学研究往南OS, RFS, QoL, 危险性长时间R启动星期20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单外用

解读1年很高血糖重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

C

启动星期

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单外用

解读

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

F

启动星期

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单外用

解读

1 年很高血糖重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

R

启动星期

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母单外用

解读

CPA

往南

OS, RFS

长时间

R

启动星期

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单外用和CPA冗余纳武单外用

解读

1 年纳武单外用和CPA冗余伊匹单外用

往南

OS, RFS

长时间

C

启动星期

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

解读

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

长时间

C

启动星期

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年达天兔尼或曲美替尼

解读

CPA

往南

OS, RFS, 安全性

长时间

C

启动星期

2018

请注意

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-树脂化，IFN-生长特异性，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存伤寒患

2) HIV

卵巢癌HIV可作用于持续性的伤寒原体质子化以阻止移出。卵巢癌肝细胞表格达多种有所不同的具体外用原，最理想的HIV是能举例来说所有具体外用原供外用原递呈肝细胞（APC）标记并作用于充分的伤寒原体此番。后期外用原异质性和作用于的伤寒原体消除相较很强，此时HIV似乎更为好地发挥依赖性。

来进行作用于肝细胞造成了的HIV是典型的个体化伤寒患，但制备这些HIV耗时不长，这给同种异体HIV的系统设计埋没了空间。既往复发表格明在此之前的同种异体HIV的欠佳，有些甚至似乎有害，而作用于HIV脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等来进行作用于大脑皮质状肝细胞（DC）伤寒患 III/IV 期术后患儿，6.4 年之前位随访期再次有 1/3 患儿无伤寒求生存且高达 50% 的患儿存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

肝细胞危险性 T 肝细胞具体外用原 4（CTLA-4）是伤寒原体原位抗原类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能消除 T 肝细胞功能，进而遏制患儿自身的伤寒原体质子化。伊匹单外用可以切断 CTLA-4 依赖性，促进 T 肝细胞依赖性于和增殖。医学医师需警惕伊匹单外用的过敏反应，最类似的不当质子化之外消化不当、大肠、内分泌系统副质子化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表格明伊匹单外用显著提很高 III-IV 期患儿之前位 OS，28.5% 的患儿疾伤寒得到了管控。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单外用主要用途 III 和 IV 期不可切除卵巢癌患儿的伤寒患。在此之前有数项复发仍在同步进行，以科学研究有所不同血糖伊匹单外用针对有所不同再行患儿的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性失踪蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是肝细胞表格面的 T 肝细胞共消除抗原。正常秘密组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后只能消除过度的伤寒原体此番，维持伤寒原体耐受。卵巢癌肝细胞表格达 PD-L1 只能消除 T 肝细胞依赖性于和增殖，外用 PD-1 外用体只能切断这一依赖性。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的过敏反应较更为少起因但危险性颇为，主要的过敏反应之外消化不当、大肠、癌症甚至胰脏、内分泌疾伤寒、肾炎、肾脏减退以及过敏性、瘙痒症等皮肤危险性质子化。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用主要用途伤寒患不可切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，年末 FDA 同意联合系统设计纳武单外用和伊匹单外用伤寒患之前叶卵巢癌。科学研究确认纳武单外用显著提很高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项具体复发比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体主要用途可切除之前叶卵巢癌患儿的，在此之前试制仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌患儿存在 BRAF 性状，性状与日照有关。依赖性于的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过依赖性于丝裂原依赖性于蛋白磷酸化（MAPK）渠道在肝基因表达之前发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的色氨酸磷酸化。

科学研究表格明 BRAF 类固醇威罗菲尼和达天兔尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 性状的患儿造成了强烈的此番，但 6～8 翌年后患儿则会出现抗药性和疾伤寒进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 再依赖性于或 MEK 性状（参见三幅 2）。

联合系统设计 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇只能延展 PFS 和 OS，增加质子化率。类似的用药副质子化之外关节痛、失眠、皮肤伤寒、麻木和消化不当，BRAF 类固醇还能诱发肤损害，如过敏性、光敏、过度比如说，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 类固醇起因抗药性的原理

新近主要用途伤寒患

新近主要用途伤寒患不仅能优化实体的预后，还能提很高手术切除率和局部管控率，其只能通过出现异常质子化和术后伤寒理同步进行审核，对新近主要用途伤寒患不此番的患儿可以改用更为合适的检视。很经常性卵巢癌的新近主要用途伤寒患还处在后期下一阶段，以伤寒原体伤寒患为主，之外生长特异性、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，具体复发仍在同步进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被同意主要用途伤寒患之前叶卵巢癌。T-VEC 只能在肝细胞之前粘贴并焦虑这些肝细胞造成了粒肝细胞-巨噬肝细胞小山焦虑特异性（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新近）主要用途伤寒患在之前叶卵巢癌的良好引起了为广泛的受到重视，大家都在翘首期盼 III 期复发的正确性结果，鉴于之前期试制检视到的不当惨剧导致影响患儿生活质量，在受到重视 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视求生存质量的审核。

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编辑： 汪宇慧