一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床研究成果审计师研究成果所的 van Zeijl 近期对癌症的（一新）常规眼疾患透过了控制系统综述，文章发所列文章在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数百人死于癌症，其发眼疾赴援仍近年来增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期眼疾变的 5 年生存环境赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾变的 1 年生存环境赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾变，开刀仍是眼疾患的典范，但无论如何革新术式，仅仅采用开刀都很难大幅度降低生存环境赴援，只能借助常规眼疾患方法。

控制系统靶向眼疾患和免疫细胞疗法已被声称必要，研究成果者查询了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可外科手术癌症的关的 II/III 期临床研究成果实验，以评量（一新）常规眼疾患对近期癌症的。

常规眼疾患

常规眼疾患的临床研究成果实验主要集中的在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾变，一小临床研究成果实验针对近期 II 期眼疾变或 IV 期眼疾变。眼疾患方式包括立体化疗、免疫细胞眼疾患、细胞因子、炎HIV、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 胺（参照三幅 1）。

三幅 1 癌症控制系统眼疾患的发展

1． 立体化疗

尽管化学反应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性癌症的标准眼疾患方案，中的位生存环境为 5.6～11 年末。由于既往研究成果样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度研究成果。

2． 免疫细胞眼疾患

免疫细胞疗法是通过激活眼疾变免疫细胞控制系统、增强免疫细胞此番来对炎癌症，运用于发展前景很好。由于癌症是免疫细胞原性最强者的癌症之一，近数十年该应用研究成果普遍， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被准许运用于常规眼疾患，2011 年开始免疫细胞检查点胺逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有低的化学反应赴援、加长的无眼疾生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 眼疾患晚期癌症的效果未曾取得声称，FDA 准许 IFNa 运用于常规眼疾患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 飞行测试（RCT），该飞行测试所列明高口服 IFNa 并不需要延长无复发生存环境（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相较大得多（n = 280）且研究成果所列明类固醇危险性很强。再次的 RCTs 和其他研究成果都没能声称 IFNa 能延长远期无移往生存环境（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个情况就是其比较严重的危险性效用比较严重降低了眼疾变的生存环境低质量。今后研究成果应作出贡献标识受益于 IFN 眼疾患的亚组许多人，以避免无获益许多人拒绝接受不必要的眼疾患。迄今为止发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡标准型眼疾变的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在透过或已收尾的近期癌症常规眼疾患的 III 期临床研究成果实验

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b印证观察性研究成果站起OS, RFS, QoL, 危险性状况R收尾一段时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单炎

印证1年高口服整合IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 危险性

状况

C

收尾一段时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单炎

印证

疗效

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

状况

F

收尾一段时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单炎

印证

1 年高口服整合 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

状况

R

收尾一段时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单炎

印证

疗效

站起

OS, RFS

状况

R

收尾一段时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单炎和疗效反之亦然纳武单炎

印证

1 年纳武单炎和疗效反之亦然伊匹单炎

站起

OS, RFS

状况

C

收尾一段时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

印证

疗效

站起

OS, RFS, QoL, 可靠度

状况

C

收尾一段时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

妥善处理

1 年达艾利尼或曲美替尼

印证

疗效

站起

OS, RFS, 可靠度

状况

C

收尾一段时间

2018

备注

R-动员，C-关闭，F-收尾，PEG-烷基立体化，IFN-细胞因子，

OS-总生存环境，RFS-无复发生存环境，QoL-生存环境眼疾患

2) 炎HIV

癌症炎HIV可游离持续性的免疫细胞化学反应以阻止移往。癌症细胞内所列达都有的关的炎原，最理想的炎HIV是能构成所有关的炎原供炎原递呈细胞内（APC）标识并游离适当的免疫细胞此番。早期炎原值得注意和游离的免疫细胞抑制相较不强，此时炎HIV确实更快地展现出效用。

来透过增生细胞内导致的炎HIV是值得注意的个体立体化眼疾患，但氢化这些炎HIV耗时内都，这给同种异体炎HIV的运用于留下了室内空间。既往临床研究成果实验所列明迄今为止的同种异体炎HIV的欠佳，有些甚至确实有害物质，而增生炎HIV发展前景很好，2014 年 Wilgenhof 等来透过增生树突状细胞内（DC）眼疾患 III/IV 期术后眼疾变，6.4 年中的位随访期天内有 1/3 眼疾变无眼疾生存环境且超过 50% 的眼疾变存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

细胞内危险性 T 细胞内关的炎原 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点酶胺，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 细胞内功用，进而削弱眼疾变自身的免疫细胞化学反应。伊匹单炎可以切断 CTLA-4 效用，倡导 T 细胞内活立体化和游离。临床研究成果牙医并不需要警惕伊匹单炎的副效用，最类似的不良化学反应包括腹泻、细菌性、一新陈代谢控制系统副化学反应（如脑垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均所列明伊匹单炎显着降低 III-IV 期眼疾变中的位 OS，28.5% 的眼疾变性疾眼疾取得了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹单炎运用于 III 和 IV 期不可外科手术癌症眼疾变的眼疾患。迄今为止有数项临床研究成果实验仍在透过，以研究成果完全相同口服伊匹单炎针对完全相同应于眼疾变的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序性死亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内微小的 T 细胞内共抑制酶。长时间组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后并不需要抑制过度的免疫细胞此番，保持免疫细胞耐受。癌症细胞内所列达 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞内活立体化和游离，炎 PD-1 炎体并不需要切断这一效用。

来得伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的副效用较少发生但危险性相当，主要的副效用包括腹泻、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、一新陈代谢性疾眼疾、性性疾眼疾、预后消退以及咳嗽、瘙痒症等指甲危险性化学反应。

2015 年 EMA 准许炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎运用于眼疾患不可外科手术的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 准许共同运用于纳武单炎和伊匹单炎眼疾患晚期癌症。研究成果声称纳武单炎显着降低 BRAF 野生标准型眼疾变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床研究成果实验比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体运用于可外科手术晚期癌症眼疾变的，迄今为止飞行测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的癌症眼疾变存在 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原活立体化蛋白质激酶（MAPK）通路在细胞内游离中的展现出重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究成果所列明 BRAF 胺威罗菲尼和达艾利尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 基因的眼疾变导致倾向的此番，但 6～8 年末后眼疾变但会出现MRSA和性疾眼疾成果，这种MRSA一小是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因（参照三幅 2）。

共同运用于 BRAF 胺和 MEK 胺并不需要延长 PFS 和 OS，增加化学反应赴援。类似的类固醇副化学反应包括关节痛、疲劳、脱发、焦虑和腹泻，BRAF 胺还能诱发凝损害，如咳嗽、乳胶、过度角立体化，甚至指甲。

三幅 2 BRAF 胺发生MRSA的法则

一新常规眼疾患

一新常规眼疾患不仅能提升实体的预后，还能降低开刀外科手术赴援和大面积控制赴援，其并不需要通过监测化学反应和术后眼疾理学透过评量，对一新常规眼疾患不此番的眼疾变可以改回更合适的妥善处理。近期癌症的一新常规眼疾患还处在早期阶段，以免疫细胞眼疾患为主，包括细胞因子、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，关的临床研究成果实验仍在透过中的。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被准许运用于眼疾患晚期癌症。T-VEC 并不需要在细胞内中的复制并刺激这些细胞内导致粒细胞内-细胞因子内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）常规眼疾患在晚期癌症的很好造成了普遍的注重，大家都在翘首期盼 III 期临床研究成果实验的验证结果，鉴于始自飞行测试观察到的不良事件比较严重影响眼疾变日常生活低质量，在注重 RFS 和 OS 的同时，也要注重生存环境低质量的评量。

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出版人： 汪宇慧